Sparta Rotterdam

Willems bắt đầu sự nghiệp thi đấu của mình tại câu lạc bộ Spartaan '20 trước khi chuyển đến Sparta Rotterdam. Tại đây, anh đã lần lượt trải qua các đội trẻ của câu lạc bộ và có trận đấu chính thức đầu tiên vào ngày 16 tháng 1 năm 2011 gặp Go Ahead Eagles.[1] Từ đó, anh có 16 trận đấu tại giải Giải Hạng nhì Hà Lan.

PSV

Ngày 31 tháng 8 năm 2011, Willems đã gia nhập PSV Eindhoven với bản hợp đồng có thời hạn 3 năm.[2] Anh khoác áo số 43 tại câu lạc bộ. Ngày 23 tháng 10, anh có trận đấu đầu tiên cho PSV trong trận gặp Vitesse.[3]

Willems trở thành cầu thủ Hà Lan trẻ nhất thi đấu tại một giải đấu của UEFA khi anh ra sân trong trận gặp Hapoel Tel-Aviv ngày 3 tháng 11.[4] Cũng trong tháng này, anh bắt đầu có vị trí chính thức trong đội hình của PSV Eindhoven sau chấn thương của các hậu vệ Erik Pieters và Abel Tamata.[5][6] Vào tháng 12/2011, Williems đã nhận được sự chú ý của huấn luyện viên câu lạc bộ Manchester United, Sir Alex Ferguson, nhằm đưa anh về thay thế hậu vệ Patrice Evra trong tương lai.[7]

Ngày 3 tháng 4 năm 2012, anh đã ký hợp đồng mới với PSV cho đến năm 2016.[8] Willems có được bàn thắng đầu tiên trong sự nghiệp vào ngày 22 tháng 4 năm 2012, vào lưới NEC Nijmegen.[9] Với bàn thắng này, anh trở thành cầu thủ trẻ nhất ghi bàn tại Eredivisie 2011–12.

Ngày 3 tháng 2 năm 2015, Willems trở thành cầu thủ nhận thẻ đỏ nhanh nhất lịch sử Giải bóng đá vô địch quốc gia Hà Lan (Eredivisie) khi bị đuổi khỏi sân ở ngay giây thứ 29 trận đấu với NAC Breda.[10]

Willems có tổng cộng 144 trận tại Eredivisie, 7 trận tại UEFA Champions League và 22 trận tại Europa League trong màu áo PSV Eindhoven[11], ghi được 11 bàn thắng.[12]

Eintracht Frankfurt

Tháng 7 năm 2017, Willems gia nhập đội bóng Đức Eintracht Frankfurt với phí chuyển nhượng khoảng 9 triệu €.[13] Anh có tổng cộng 29 trận đấu trong mùa giải đầu tiên tại nước Đức[14] và giành được danh hiệu vô địch DFB-Pokal.[15]

Đến mùa giải 2018-19, dù vẫn được ra sân 36 lần, anh mất vị trí chính thức và chỉ có được 7 lần ra sân từ đầu tại Bundesliga[16] cũng như phải thường xuyên đá ở vị trí tiền vệ thay vì vị trí sở trường hậu vệ trái.[17]

Newcastle United

Ngày 2 tháng 8 năm 2019, Willems chính thức đến Newcastle United theo thỏa thuận cho mượn đến hết mùa giải 2019-20 và đội bóng Anh có quyền mua đứt anh sau khi mùa giải kết thúc.[18] Anh có trận đấu ra mắt Newcastle khi vào sân từ ghế dự bị trong trận thua 0-1 trước Arsenal tại vòng 1 Premier League 2019-20 ngày 11 tháng 8.[19] Bàn thắng đầu tiên của Willems tại nước Anh là pha ghi bàn mở tỉ số trong trận thua 1-3 trước Liverpool.[20]